Rückenmarkstumor

Das NF2-Gen besteht aus 17 Exons. Im Bereich von Exon 1 bis 15 sind in den letzten Jahren eine Vielzahl von Mutationen nachgewiesen worden. Die Mehrzahl der genetischen Änderungen führt zu inkompletten Genprodukten bzw. zum Abbruch der Proteinsynthese. Eine Aufgabe des NF2-Gens, nämlich Tumorentstehung zu unterdrücken, kann somit nicht mehr wahrgenommen werden. Welchen Mutationstypen begegnen wir im Zusammenhang mit NF2?

Nonsense-Mutationen (Abbruch der Protein-Synthese), Frameshift-Mutationen (inkomplette Proteinsynthese), Spleiß-Mutationen (unterschiedliche Folgen im Hinblick auf die Proteinsynthese, die beim Herausschneiden eines Introns erfolgen), Deletionen (Stückeverlust des Gens) und Missense-Mutationen (Ersatz einer einzelnen Base, so dass die Aminosäure verändert ist), Mosaikbildung (nur ein Teil der Körperzellen tragen die Mutation). Schließlich werden hei einem Teil der Patienten keine Mutationen nachgewiesen.

Nonsense- und Frameshift-Mutationen führen zu schweren Phänotypen. Spleiß-Mutationen können zu unterschiedlichen klinischen Ausprägungen führen. Dagegen treten bei Mutationen, die nicht zu einem Abbruch der Proteinsynthese führen wie Deletionen, Missense-Mutationen oder Mosaikbildung leichtere klinische Verläufe auf.

Tumorentstehung und Symptome

Intradurale extramedulläre Tumoren (meist Meningeome) treten meist vereinzelt auf. Sie sitzen oft der Hirnhaut an, aber diese kann auch durchwachsen werden. Die ebenfalls meist vereinzelt (bei Neurofibromatose von Recklinghausen) auftretenden Neurinome gehen v.a. von den zervikalen und lumbalen Nervenwurzeln aus. Häufiger als Meningeome wachsen Neurinome als Sanduhrgeschwulst entlang der Wurzelscheide nach außen. Aufgrund des langsamen Wachstums dieser Prozesse mit der Möglichkeit einer Kompensation der raumfordernden Wirkung kontrastiert die Tumorgröße häufig mit Symptomarmut.

Häufig kommt es zu radikulären Symptomen, wobei der radikuläre Schmerz oft über lange Zeit das einzige Zeichen bleibt. Aufgrund der häufigen thorakalen Lokalisation führen Meningeome zu Paraparesen, Blasen- und Mastdarmstörungen. Spezielle Bilder ergeben sich bei Meningeomen des Übergangs vom Kopf zum Hals sowie bei den Kaudaneurinomen.

Bei den meisten Intraduralen, extramedullärenen Tumoren, besonders bei den überwiegend gutartigen Meningeomen oder Neurinomen ist die Operation die Therapie der Wahl. Nach Tumorentfernung können sich auch erhebliche neurologische Ausfälle wieder zurückbilden, insbesondere, wenn sie langsam entstanden sind.

Geschwülste im Bereich der Wirbelsäule und des Rückenmarks sind bei Neurofibromatose häufig. Sie sind zumeist gutartig, die häufigsten Typen sind Neurinome (von Nervenscheiden ausgehend) und Meningeome (von den Rückenmarkshäuten ausgehend). Diese Tumore verursachen Symptome durch Druck auf das Rückenmark oder die davon ausgehenden Nervenwurzeln. Die Möglichkeiten einer vollständigen operativen Entfernung im Rahmen eines mikrochirurgischen Eingriffs sind sehr gut. Neurinome nehmen ihren Ausgang von den spinalen Nervenwurzeln und können sich durch die Wirbellöcher sogar nach außerhalb des Spinalkanals ausdehnen ("Sanduhrgeschwulst"). Sie kommen in allen Abschnitten des Spinalkanals vor und zeigen sich vorwiegend im mittleren Lebensalter. Meningeome gehen von den Rückenmarkshäuten aus und sind zu 80% thorakal lokalisiert.

Darüber hinaus gibt es Tumore, die im Rückenmark selbst wachsen, wie Ependymome. Eine vollständige Entfernung dieser "intramedullären" Tumore ist oft aber gut möglich (insbesondere bei den genannten Ependymomen), auch wenn sie bei sehr ausgedehnten und infiltrierend wachsenden Tumoren im Einzelfall mit einem erhöhten Risiko einer postoperativen Lähmung verbunden sein kann. In diesen Fällen wird eine "innere Entlastung" geschaffen und eine Erweiterungsplastik der harten Hirnhaut angelegt, um einen maximalen Effekt bei minimalem Risiko zu erreichen. Der Funktionserhalt steht dabei immer im Mittelpunkt!

Alle spinalen Tumoren werden mit mikrochirurgischer Technik und unter kontinuierlicher elektrophysiologischer Überwachung (Monitoring) durchgeführt. Die operativen Zugänge zur Entfernung dieser Tumore sind

  • Hemilaminektomie (kleine Tumore cervical oder lumbal)
  • Laminektomie (kleine Tumore thorakal)
  • Laminoplastiken (verschiedene Techniken, bei denen ein oder mehrere Wirbelbögen entnommen, am Ende der OP aber wieder eingefügt werden. Dies ist der häufigste Zugang und wird bei allen Tumoren angewandt, die sich über mehr als eine Wirbelkörperhöhe erstrecken. In der Regel ist nach einer Laminoplastik die Ruhigstellung in einer Halskrause oder einem Korsett für 6-10 Wochen erforderlich.)

Spinale Tumoren bei NF2

1995 wurde in Hamburg die erste größere systematische Studie zur Häufigkeit und Variabilität spinaler Raumforderungen bei NF2 durchgeführt. Dabei zeigten insgesamt 92% der Patienten spinale Raumforderungen (außerhalb des Rückenmark selbst). Die meisten dieser Patienten hatten extramedulläre Raumforderungen, die entweder Meningeomen, (siehe Meningeom) Schwannomen oder Neurofibromen entsprachen, weniger häufig traten intramedulläre Tumoren (Astrozytome und Ependymome) auf. Beim Auftreten extramedullärer Tumoren zeigte sich keine Bevorzugung eines bestimmten Rückenmarkabschnittes. Tumoren im Zervikalkanal, im thorakalen oder lumbalen Abschnitt der Wirbelsäule traten etwa mit gleicher Häufigkeit auf. Auch in Bezug auf die intramedullären Tumoren ergab sich kein sicher bevorzugter Wirbelsäulenabschnitt, der lumbale Spinalkanal scheint aber etwas weniger häufig betroffen zu sein. Multiple spinale Tumoren fanden sich bei 59% der Patienten, 33% der Patienten hatten insgesamt weniger als fünf Tumoren der Wirbelsäule und nur 8% zeigten keine spinalen Tumoren.

Damals zeigte diese Studie, dass spinale Raumforderungen weit häufiger auftreten, als seinerzeit angenommen. Die Häufigkeit der spinalen Tumoren entspricht der Frequenz der Akustikusneurinome und die diagnostische Wertigkeit der spinalen Tumoren ist fast mit der der Akustikusneurinome gleichzusetzen. Zweifellos sind spinale Tumoren ein Hauptmerkmal der NF2, so dass die richtigen und verbesserten Behandlungsstrategien insbesondere für die intramedullären Tumoren eine wesentliche Thematik darstellen.

Als diagnostisches Kriterium sind die spinalen Raumforderungen anderen diagnostischen Kriterien wie der subkapsulären Katarakt (Linsentrübung), Hauttumoren oder Schwannomen der Hirnnerven sowie Meningeomen überlegen. Die hohe Frequenz der spinalen Tumoren in jedem Abschnitt der Wirbelsäule unterstreicht die Notwendigkeit, selbst bei nicht symptomatischen Risikopersonen einer Familie alle Wirbelsäulenabschnitte mittels MRT zu untersuchen. Neben Angaben zu neurologischen Defiziten durch spinale Raumforderungen haben wir in der seinerzeit durchgeführten Querschnittsstudie auch erstmalig Angaben zur Häufigkeit des Auftretens neurologischer Ausfallssymptome durch spinale Raumforderungen gemacht. Das Wissen um die Neurologie dieser Tumoren ist grundlegend, um Strategien zur Diagnostik und Behandlung der Tumoren entwickeln zu können.

Symptomatische Tumoren traten bei 36% der untersuchten Patienten auf, von denen sich 31% einer neurochirurgischen Behandlung unterzogen. Auch 8% der Patienten mit asymptomatischen Raumforderungen wurden operiert, um das Auftreten neurologischer Defizite beim Bestehen von mehreren Tumoren richtig zuordnen zu können. Fünf Patienten mit symptomatischen Raumforderungen wurden (noch) nicht operiert, weil der Tumor ohne das zusätzliche Auftreten von Defiziten nicht operabel schien.

Klinisch neurologische Defizite sind in der Reihenfolge der Häufigkeit ihres Vorkommens wie folgt zu benennen: Paraparese, Tetraparese, spinale Ataxie, lnkontinenz und radikuläre Ausfallssymptomatik im Sinne von Schmerzen, Paresen, oder Muskelatrophie.

Der postoperative Status ergab folgende Befundkonstellation: Schwannome, Neurofibrome und Meningeome extramedullär lokalisiert konnten in aller Regel befriedigend operiert werden. Bei anderen intramedullär lokalisierten Tumoren waren die Ergebnisse weit weniger gut. Die klinische Unterscheidung zwischen einer schweren und milden Verlaufsform zeigt sich auch auf spinaler Ebene. Bei Patienten mit schwerem Verlaufstyp gegenüber von Patienten mit leichtem Verlauf kann man bereits im Einzelfall in einem Beobachtungszeitraum von 1 Jahr weitere Tumorprogression nachweisen.

Bei einer amerikanische Studie aus dem Jahr 2001 heißt es ebenfalls, dass NF2-Patienten, bei denen der gesamte Spinalkanal mittels MRT untersucht wurde, in 75-89% der Fälle spinale Raumforderungen zeigen. Von diesen Betroffenen entwickelt allerdings nur ein Bruchteil auch wirklich klinische Beschwerden und/oder Ausfälle durch diese Tumore. Histologische Untersuchungen zeigen typischerweise extramedullär Schwannom- oder Meningeomgewebe. Intramedullär werden am häufigsten Ependymome operiert, obwohl hier auch Astrozytome oder Schwannome auftreten können. Die geringfügig anderen Ergebnisse der beiden genannten Studien sind am ehesten auf die Patientenselektion zurückzuführen.

Die Studie erfolgte an 49 Patienten, von denen allerdings nur 26 "sporadische Fälle" waren. Bei 23 Betroffenen bestand eine familiäre Belastung.

Bei den Patienten wurde jeweils die Anzahl der nachweisbaren spinalen Raumforderungen gezählt und mit den genetischen Daten verknüpft.

Bei 37 Patienten wurden Mutationen im NF2-Gen nachgewiesen. Patienten mit Nonsense- und Frameshift-Mutationen, also diejenigen, deren Mutationen zu inkompletten Genprodukten führt, wurden in einer Gruppe zusammengefasst und mit den anderen Mutationstypen verglichen. Die Gruppe dieser Patienten hatte eine signifikant höhere Anzahl intramedullärer Tumore. Das gleiche Ergebnis zeigte sich, wenn man diese Patienten mit der Gruppe der Patienten mit Spleiß-Mutationen verglich (hier allerdings ohne statistisch signifikante Werte). Patienten mit Nonsense- und Frameshift-Mutationen hatten eine signifikant höhere Anzahl an spinalen Tumoren im Bereich der gesamten Wirbelsäule. Dies gilt für alle Tumortypen: extramedulläre Schwannome/Meningeome und intramedulläre Ependymome/Astrozytome. Patienten mit zusätzlichen spinalen Ependymomen haben zusätzlich eine geringere Lebenserwartung.

Für Patienten mit intramedullären Tumoren wurden in der amerikanischen Studie vor Allem Häufigkeit und Lokalisation beschrieben. In der Abgrenzung gegen metastasierende Tumore ist die zentrale Lage wesentlich. Die intramedullären Tumoren zeigten in einem Beobachtungszeitraum von drei Jahren kaum Wachstumsprogress (bis auf einen Tumor). Die Autoren schlossen daraus, dass für eine Vielzahl der Tumore möglicherweise lebenslang keine chirurgische Intervention erforderlich ist.

Im Hinblick auf die extramedullären Tumoren scheinen Meningeome etwas aggressiver zu wachsen, sodass diese häufiger operiert wurden. Zusammenfassend empfehlen die Autoren die auch in Hamburg entwickelte Untersuchungsstrategie in Bezug auf spinale Raumforderungen, die hier noch einmal genannt werden soll:

Nachdem eine erstmalige spinale MRT-Untersuchung hei einem Patienten veranlasst wurde, werden Verlaufskontrollen auf Grundlage der Tumorlokalisation, der Anzahl der Tumore und des vermuteten histologischen Befundes durchgeführt. Regelmäßige Kernspintomografien und entsprechende neurologische Untersuchungen erlauben die Entscheidung über die Notwendigkeit bzgl. des operativen Vorgehens.

Aufgrund dieser Studien sollten also folgende Annahmen richtig sein:

  • Patienten mit Nonsense- oder Frameshift-Mutationen im NF2-Gen zeigen auch im Längsschnitt eine Zunahme der Anzahl Tumore, was den neurologischen Befund sowohl für intramedulläre als auch für extramedulläre Tumore beeinflusst. Diese Häufigkeit der Tumore kann insbesondere an den Austrittsstellen der Nerven im Bereich der Wirbelsäule auftreten und zusätzliche Schäden verursachen (PNP = Polyneuropathie).
  • Der Alterseffekt dürfte für die Progression von spinalen Raumforderungen ein wesentlicher Faktor sein. d.h. die allgemeine Wachstumskraft der Zellen wird auch auf spinaler Ebene deutlich.
  • Auch auf spinaler Ebene zeigen Patienten mit Spleiß-Mutationen verschiedene Schweregrade der Tumoraffektion.
  • Patienten mit Missense-Mutationen haben deutlich weniger spinale Raumforderungen
  • Dies gilt auch für die so genannte Mosaikbildung. Dies ist jedoch abhängig davon, wie viele Zellen im Körper den genetischen Defekt tragen. Es ist noch unklar, ob diese Tumore grundsätzlich langsamer wachsen oder auch hier der Alterseffekt wesentlicher Faktor ist.
  • Patienten mit Mosaikbildung und Missense-Mutationen haben häufig keine spinale Raumforderungen
  • Dies gilt auch für Patienten, bei denen keine Mutation nachgeiesen werden konnte
  • Der Effekt von Mutationen im Bereich der Introns oder anderer Genbereiche (z.B. Promotorregion) ist bisher nicht aufgeklärt