Gentherapie

Neben den bisher eingesetzten Therapiemöglichkeiten aus den Bereichen der Chirurgie, der Radiologie und der medikamentösen Behandlung steht die Gentherapie als weitere mögliche, zukünftige Behandlungsoption. Führende NF2-Spezialisten sehen die Gentherapie schon als zukünftige Heilungsmöglichkeit für NF2. Es wird aber wohl noch einige Jahre dauern, bis nachweisbare Erfolge in der Gentherapie und deren Zulassung absehbar erscheinen.

Dr. Plotkin, Dr. am Massachusetts General Hospital in den USA und einer der Pioniere im Bereich der Avastintherapie, ging bei einem Webinar davon aus, dass es bereits in den nächsten zehn Jahren erste Gentherapiestudien geben wird. Untersuchungsziel der ersten Gentherapiestudien wird wahrscheinlich der Ausgleich des bisherigen Merlin-Protein-Ungleichgewichts sein. Dieser Ansatz ist besonders vielversprechend, da die Ursache von NF2 in einem Gendefekt zu finden ist, welcher hier genauer beschrieben wird. NF2-Betroffenen mangelt es an dem Protein Merlin. Auch wenn es naheliegend klingt, ist es nicht möglich, mit herkömmlichen Therapieansätzen für einen ausgeglichenen Stand des Proteins Merlins zu sorgen, da diese Therapien die entstandenen Tumoren direkt behandeln. Gentherapie würde Tumoren gar nicht erst entstehen lassen, sondern NF2 in seiner Ursache bekämpfen. Dr. Plotkin erklärte die mögliche Funktionsweise einer Gentherapie folgend:

Es ist möglich, unseren Körpern Merlin zu entnehmen. Dieses kann dann genetisch modifiziert werden und zurück in den Körper injiziert werden. Durch das nun hergestellte Gleichgewicht des Proteinspiegels könnte sich Tumorgewebe auflösen. Momentan liegt der Forschungsschwerpunkt noch auf der möglichen Vorgehensweise zur Wiederherstellung von Proteinfunktionen oder Proteinkonzentrationen. Hierbei handelt es sich jedoch hauptsächlich um Erforschungen zur Heilung anderer genetischer Erkrankungen wie Muskeldystrophie und Mukoviszidose. In der genetischen Forschung besteht Hoffnung, dass in den nächsten zehn Jahren ein Gleichgewicht von Merlin wiederhergestellt werden kann. Gelingt dies, ist der nächste Forschungsschritt die Untersuchung des Effekts des wiederhergestellten Merlin-Gleichgewichts auf die Zellfunktionen. Wenn sich in NF2-Betroffenen dann Tumorgewebe auflöst, ist die NF2-Gentherapieforschung einen wesentlichen Schritt weiter. Die gentherapeutische Behandlung wäre dann für NF2-Betroffene in greifbare Nähe gerückt.

Auch wenn eine NF2-Gentherapie zunächst wie eine ferne Zukunftsutopie erscheint. Dass realistische Hoffnungen berechtigt sind, kann jedoch aus den ersten Erfolgen der Gentherapie bei anderen genetisch bedingten Krankheiten geschlossen werden. Hier sind bereits erste Erfolge zu vermelden.

In Deutschland befasst sich insbesondere ein Genetiklabor in Jena mit dem Gendefekt bei NF2.

Zusammenfassung der 3. internationalen "State of the Art Conference" in Manchester (Mai 2012)

Kurz zur Konferenz selbst: Es war die dritte internationale Konferenz zu allem rund um NF2, so waren viele renommierte Köpfe anwesend, wie z.B. Pof Samii, Prof. Rosahl, Gareth Evans (sowas wie der ober-Guru Englands) oder Dr. Plotkin (der Entdecker von Avastin für NF2) und einige andere Spezialisten aus aller Welt. Es war bewegend als Patient zu erfahren, wie viel auf Seiten der Profis für uns gerackert wird. Die Konferenz selbst war geladen mit Informationen, vor allem Vorträge aus dem Bereich der Genetik waren für den Laien kaum zu verstehen. Es wurde ein extra Zimmer eingerichtet, in dem eine Handvoll NF2 Patienten dem Geschehen via Live-Mitschrift folgen konnten. Soviel zu Inklusion ;-)

Nun also zur Konferenz selbst:

Gareth Evans, der Host der Konferenz begann mit Genetik von NF2 und erzählte von den Fortschritten der letzten Jahre. So ist die Lebenserwartung von 60 auf 69 gestiegen. Ein Ungleichgewicht von NF2 Protein Merlin führt zu Tumorwachstum. In 35% der Fälle nimmt die NF2 eine Mosaikform an. Eine solche NF2 ist für gewöhnlich milder. 

Drei Vorträge von Genetikern Andi McClatchey, Helen Morrison und Filippo Giancotti befassten sich mit dem molekularen und zellulösem Aufbau von NF2. So wurden Mechanismen vorgezeigt welche Merlin regulieren. Somit wurden Ziele für etwaige Therapien aufgezeigt. In einer weitern Präsentation wurde davon berichtet dass bei Autopsien oftmals kleinster Tumore entdeckt werden, welche womöglich die Vorstufe von NF2 Tumoren sind.

Am späten Vormittag präsentierten Bill Slattery und Michel Kalmarides sog. „Natual history“ Studien aus den USA und Frankreich. In diesen wird der NF2 Verlauf von mehreren Betroffenen langjährig beobachtet, damit entsprechende klinische Maßnahmen und Strategien gegen den Verlauf der Krankheit identifiziert werden können. Es gab mehrere häufige Beobachtungen, so sind zum Beispiel Wachstum des linken und rechten Akustikusneurinoms unabhängig voneinander. Weiter ging es darum, dass ein Prozentsatz an Betroffenen spinale Tumoren entwickelt und ob diese behandelt werden sollen bzw. wann am besten. Pauschal lässt sich dies aber nicht beantworten, sondern ist abhängig von der Gesamtsituation. Oft müssen spinale Tumoren aufgrund von Rückenmarks-Kompression entfernt werden. Manche Tumoren, wie z.B. Ependyome im Rücken sind oft weitestgehend inaktiv, könnten aber im fortgeschrittenen Alter bedenklich werden. Dr. Karajannis und John Golfinos konzentrierten sich auf Meningeome. Um zu verstehen, welche Meningeome Probleme bereiten sollten diese gezielt beobachtet werden und wenn operiert muss das Gesamtbild des Patienten verstanden werden um, zu erfahren welche Bereiche Probleme bereiten und wo als nächstes operiert werden sollte.

Am Nachmittag gab es einen „expert panel“, in dem sich Experten zusammensetzten und komplexe Fälle vorstellten und besprachen. Oft ging es darum festzustellen ob es besser sei abzuwarten oder einzugreifen, insbesondere bei Symptomen verursacht von Menigeomen. Dennoch war es spannend zu erfahren, dass es nicht nur um “Abwarten oder Eingreifen?” ging sondern auch die Option “diesen Patienten auf Avastin zu setzen”. Daran hat man gesehen, inwieweit die Behandlung von Avastin sich nun etabliert hat. Dies ist besonders spannend ob der momentanen Entwicklungen im medikamentösen Bereich. 

Ein Projekt aus England beschäftigt sich mit der Lebensqualität von Patienten. Es gibt also einen Fragebogen, welcher sich hiermit beschäftigt. Interessant sind die bisherigen Ergebnisse wobei Patienten Gleichgewichtsstörung und Gesichtslähmung als gravierendste Probleme angaben.  

Tag 2:

Vorträge vom heutigen Morgen gingen hauptsächlich um die Rehabilitation des Gehörs besonders durch den Einsatz von ABI’s, PABI und CI. Der Einsatz von ABI’s wird heutzutage als relativ sicher eingestuft, oftmals verbunden mit einer langjährigen aber stetigen Verbesserung des Hörvermögens. Bei noch funktionalem Gehör geht die Tendenz dazu, bei einer anstehenden AN-OP das Gehör zu erhalten und ein CI zu implantieren. Bei einer Diskussion unter Profis ging es um die Möglichkeit, ein Kombinationsgerät zwischen CI und ABI zu entwickeln. 

Später ging es um das kontroverse Thema Bestrahlung sowie Operationsmethoden, insbesondere interessant für Chirurgen. Dr. John Adler (Stanford Universität) gab an dass Radiologie eine hilfreiche Alternative bei NF2 sein kann. Er sprach von der Notwenigkeit einer NF2 Datenbank um Chirurgie und Bestrahlung vergleichen zu können. Simon Lloyd, stellte eine Analyse basierend auf einer dünnen Studie vor, welche aufzeigte dass Bestrahlung weniger effektiv ist als Chirurgie und Risiken birgt so wie z.B., Hörminderung, Gesichtslähmung, sowie Rezidive.

Nach Vorträgen zur Genetik von Schwannomatose und einer Vorstellung wie die nationale Versorgung in England funktioniert, ging es noch um volumetrische Tumoranalyse und deren Vorteilen. Nun ging es um medikamentöse Kandidaten für die Behandlung von NF2, nämlich solche die auf die Wachstumsmechanismen von erbB, PI3kinase und AKT ak abzielen.

Harry Miao von PTC Therapeutics gab einen kleinen Überblick über die Phase 2 Studie von PTC299 in ANs. Die vorzeitigen Ergebnisse seien recht positiv, sogar Schrumpfung sei zum Teil eingetreten. Scott Plotkin erzählte von Studien zu Bevacizumab (Avastin). Inzwischen laufen die Therapien mit Avastin schon mehrere Jahre. So kann das Design der Studie immer wieder verändert werden. Er glaubt, Avastin werde in Zukunft eine etablierte Therapie für NF2 und sprach von einer zehnjährigen Gabe. Ergebnisse zeigen: 88 % der mit Avastin behandelten Patienten zeigen stabile oder geschrumpfte Tumorgröße, 54% auch noch nach 3 Jahren. Gehör bleibt stabil oder verbessert sich bei 90%, 61%  auch noch nach 3 Jahren. Im Moment ist die Tendenz, dass nach ca. 5 Jahren Leberprobleme auftreten und es nach Absetzen zu erneutem Wachstum kommt. Generell wird es gut vertragen. Ca. 
-20% beträgt die durchschnittliche Schrumpfung. 

Vertreter des englischen NF2 Service stellten noch ähnliche Ergebnisse zur Behandlung von Avastin vor wie Dr. Plotkin. Derzeit wird mit einer Studie die Effektivität von Sorafenib versucht herauszufinden, ein weiterer Kandidat.

Das Medikament Lapatinib wurde auch noch vorgestellt im Rahmen einer Phase 2 trial, bei dieser wurde durchschnittlich 15% Schrumpfung beobachtet.

Insbesondere interessant für die Behandlung von Meningeomen waren Ergebnisse zu einer momentan noch an Mäusen erprobten Studie zum Medikament AR41. 67% zeigten eine Schrumpfung.

Abgeschlossen wurde die Konferenz mit Zuversicht für die Zukunft, die nächsten 10 Jahre werden bedeutend sein für die Behandlung von NF2. Es soll noch enger zusammengearbeitet werden, um die Behandlung noch effektiver zu gestalten.

Das allgemeine booklet zum Programm mitsamt Abstrakten zu den jeweiligen Vorträgen könnt ihr euch hier runterladen: http://www.nf2international2012.co.uk

Hier noch ein paar weiterführende Links zu den Vorträgen: 

 

Day One

David Moffat

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22334163

Surgical management of vestibular schwannomas and hearing rehabilitation in neurofibromatosis type 2

 

Lan Kluwe

Dr Kluwe has provided a transcript of his presentation “Nf2 Mosaism” .. copy available on request. 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22394059

Clinical presentation, immunohistochemistry and electron microscopy indicate neurofibromatosis type 2-associated gliomas to be spinal ependymomas

 

Jeremy Rowe

 .. some general links to his work

http://lib.bioinfo.pl/pmid:21918834

Stereotactic radiosurgery for trigeminal schwannomas

http://lib.bioinfo.pl/pmid:22168969

Stereotactic radiosurgery for pineal tumours.

http://lib.bioinfo.pl/pmid:21815736

Stereotactic radiosurgery for trigeminal neuralgia: outcomes and

complications.

 

Day Two

 

Jaishri Blakeley

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22931905

Development of drug treatments for neurofibromatosis type 2-associated

vestibular schwannoma.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajmg.a.34359/ full

Consensus recommendations for current treatments and accelerating clinical

trials for patients with neurofibromatosis type 2†‡

 

Brad Welling

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21778190

AR42, a novel histone deacetylase inhibitor, as a potential therapy for

vestibular schwannomas and meningiomas.

 

Oliver Hanemann

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3129276/

Nilotinib alone or in combination with selumetinib is a drug candidate for

neurofibromatosis type 2

 

Filippo Giancotti

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22482125

Merlin: a tumour suppressor with functions at the cell cortex and in the nucleus.

 

Anat Stemmer-Rachamimov

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22426462

Regulation of mTOR complex 2 signaling in neurofibromatosis 2-deficient

target cell types.

 

Marco Giovanni

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22482125

Merlin: a tumour suppressor with functions at the cell cortex and in the nucleus

 

Michel Kalamarides

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20734219

Meningioma mouse models.

Eine Zusammenfassung der Kernaussagen des NF2-Treffens in Ohio (8/10/2011), USA mit Dr. Welling (über Hoffnungsmedikament AR 42)

Dr. Welling zum Ablauf von Forschung:


Diese erfolgt in Phasen, Schritt 1: Testen von Wirksamkeit von Medikamenten in Tumorzellen im Labor in der Petrischale, Schritt 2: Tierversuche (bis hier ca. dauert es ca. 6-10 Jahre), Schritt 3: Erste Studien am Menschen, falls erfolgreich bei Tieren. Schritt 4: Erste Studien mit NF2-Patienten.  (nochmal 5-7 Jahre) Schritt 5: Wenn Genehmigung mit Pharmakonzernen vorhanden, gehen die ersten Studien für NF2 Patienten an den Start. Dies heißt, bis ein Medikament für NF2-Patienten verfügbar ist, kann es 15 bis 17 Jahre dauern.

Pharmakonzerne sind vorsichtig beim Investieren in Forschung mit Medikamenten für NF2. Für sie ist es nicht profitabel, da es nur einer kleinen Gruppe Menschen helfen würde. Deshalb haben NF2 Patienten Glück, dass Krebsmedikamente wie z.B. Avastin oder Lapatinib, welche diese Phasen schon durchlaufen haben, bei NF2 anschlagen.


Dr. Welling zu natürlichen (und daher kostengünstigeren) Alternativen:


Beim Testen von natürlichen Mitteln (z.B. Propolis (Bio30), Curcumin, Sulfolane, Resveratrol) gegen Schwann-Zellen und Meningeomen, haben diese nicht viel Hoffnung gezeigt.


Dr. Welling zu AR-42 und AR-12 (Handelsname: Zolinza)


Dies ist ein Medikament, zu dem im Moment in Ohio geforscht wird. Die Untersuchungen sind vielversprechend, vor allem auch deshalb weil eine Unterstützung bei den Forschungskosten von ARNO (Arzneifirma) bewillgt und gefördert wird, denn das Medikament wurde bei normalen Schwannomen und Meningeomen getestet. (nicht NF2-Schwannome und Meningeome).

Im Großen und Ganzen scheinen sich Tumoren zurückzubilden und wachsen nicht mehr weiter oder nur sehr gering. Es gibt Belege dafür, dass der Effekt anhält, auch nachdem das Medikament AR-42 nicht mehr genommen wird. Wirken tut es bei Schwannomen UND Meningeomen. Bei einer Maus aus dem Tierversuch beispielsweise war nach 6 Monaten fast kein Tumorgewebe mehr auffindbar.


Dr. Welling's Bewertung:


Da diese Studien gerade am Laufen sind, können keine Versprechungen gemacht werden, jedoch gibt es also weiterhin Fortschritte.


Hier die Zusammenfassung in ganzer Länge auf Englisch: Ohio Gathering transcript

 

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