Krankheitsbild

 

Diagnostische Kriterien

Bei einem Patienten ist die Diagnose NF2 zu stellen, wenn bilaterale Akustikusneurinome nachgewiesen werden können (in 95% der Fälle) oder wenn ein Angehöriger ersten Grades ein beidseitiges Akustikusneurinom aufweist (d.h. NF2) und der Patient ein einseitiges Akustikusneurinom hat. Der zusätzliche Nachweis folgender Kriterien sichert hier ebenfalls die Diagnose: Neurofibrom, Meningeom, Gliom, Schwannom, jugendliche hintere Linsentrübung oder spinale Raumforderungen. Daher gelten als diagnostische Kriterien ebenfalls folgende Fälle:

  • Betroffenes Familienmitglied ODER einseitiges Vestibularisschwannom und 2 dieser Auswahl: Meningeom, Grauer Star, Gliom, Neurofibrome, Schwannom, Zerebrale Kalzifikation
  • Multiple Meningeome (2 oder mehr) und 2 dieser Auswahl: einseitiges Vestibularisschwannom, Grauer Star, Gliom, Neurofibrome, Schwannom, Zerebrale Kalzifikation

Darüber hinaus wird der Verdacht auf das Vorliegen einer Neurofibromatose Typ 2 auch bei unvollständiger Erfüllung der obigen Kriterien geäußert, um möglichst frühzeitig beraten und helfen zu können.

Das Risiko, die Erkrankung zu vererben, beträgt statistisch gesehen zunächst 50%, sofern die Mutation auch in den Keimzellen vorliegt (dies ist nicht zwingend der Fall).  Tritt die NF2 erstmalig in einer Familie auf, spricht man von einer Neumutation. Ungefähr die Hälfte aller NF2-Patienten sind eine solche Spontan- oder Neumutation. Diese Patienten haben also ihre Mutation nicht von einem der beiden Elternteile, die demnach auch keine Symptome der Krankheit zeigen, geerbt. Nur, wenn die Mutation auch innerhalb einer elterlichen Keimzelle (Ei- oder Samenzelle) besteht, weist das Kind die genetische Veränderung in all seinen Körperzellen auf. Dies ist besonders folgenhaft, weil sich aus einer Keimzelle bis zur Geburt ca. 70 000 000 000 000 weitere Zellen entwickeln. Körperzellen, die eine Mutation erfahren, teilen sich in der Regel aber seltener.

Sonderfälle

Bei ca. 30% aller NF2-Patienten mit einer Neumutation ist die NF2-Mutation aber nicht in einer der Keimzellen aufgetreten, sondern in einer Köperzelle eines erst späteren embryonalen Entwicklungsstadiums. Diese Patienten sind so genannte Mosaikfälle. Sie können anschließend die Krankheit auf ihre Nachkommen vererben (wenn auch ihre Fortpflanzungszellen [Ei- oder Samenzellen] von der Mutation betroffen sind), welche dann auch eine stärkere Ausprägung der Krankheit mit früherem Auftreten der Symptome zeigen können als ihre Eltern.

Einen Mosaikfall kann man sich folgendermaßen vorstellen: Jede Körperzelle trägt je eine Kopie der Erbinformation, wie sie ursprünglich in Ei- oder Samenzelle vorhanden war. Tritt nun erst nach den ersten Zellteilungen während der Embryonalentwicklung eine Mutation im NF2 Gen auf, so sind nicht alle Zellen des sich entwickelnden Menschen von dieser Mutation betroffen. Man spricht dann von einem genetischen Mosaik für eine Mutation im NF2 Gen.

Bei den Mosaikfällen lässt sich zwischen somatischen Mosaiken und Keimzellmosaiken unterscheiden. Bei somatischen Mosaiken trägt ein Teil der Körperzellen die Mutation. Keimzellmosaik heißt dagegen, dass die Mutation sich auch auf einen Teil der Keimzellen bezieht. Klinisch kann man nicht zwischen somatischen Mosaiken und Keimzellmosaiken unterscheiden. Eine solche Unterscheidung wäre aber wünschenswert, da das Risiko, die NF2-Mutation zu vererben erhöht ist, wenn die Keimzellen mit betroffen sind. Genetische Untersuchungen der Keimzellen können hier weiterhelfen. Das Risiko der Vererbung der NF2 kann bei Mosaiken geringer sein als bei Betroffenen, die in all ihren Zellen die Mutation aufweisen. Theoretisch kann ein sporadischer NF2-Betroffener viele Symptome der NF2 zeigen, aber gleichzeitig die Erkrankung nicht an seine Kinder weitervererben, weil die Mutation die Keimzellen nicht betrifft.

Man kann allerdings nur mit sehr aufwändigen Methoden feststellen, ob bei einem Betroffenen auch die Keimzellen verändert sind. Die Untersuchung der Samenzellen der Männer ist dabei technisch leichter und komplikationsloser durchzuführen als die Untersuchung der Eizellen einer Frau. Bei Entnahme von Eizellen aus diagnostischen Gründen lässt sich auch nur ein statistisches Risiko ermitteln, da die untersuchten Keimzellen selber ja für die Befruchtung verloren sind. Es lässt sich daher in der genetischen Beratung nicht exakt beziffern, wie hoch das Risiko ist, die NF2 weiterzuvererben.

Bei einem Mosaikfall ist ebenfalls die molekulargenetische Untersuchung erschwert. Da die Mutation nur in einem Teil der Körperzellen vorhanden ist, kann sie häufig in den Blutzellen des Patienten nicht nachgewiesen werden. Untersuchungen zum Nachweis der Mutation in Tumorgewebe können allerdings in solchen Fällen die diagnostische Treffsicherheit erhöhen.

In Studien, die die Ausprägung der Erkrankung, ihren Verlauf und den Typ der Mutation genau untersuchen, versucht man die Frage zu beantworten, ob bestimmte Mutationstypen mit bestimmten Krankheitserscheinungen eng verbunden sind. Man möchte am liebsten schon bei einem noch klinisch unauffälligen Patienten mit großer Sicherheit den Krankheitsverlauf vorhersagen können, um die Therapie zu optimieren.

 

Prof. Dr. med. Steffen Rosahl / HELIOS-Klinikum Erfurt