Krankheitsbild

Tumorentstehung

Jede Zelle eines Menschen besitzt nun zwei Kopien jedes Gens. Eine davon wurde von der Mutter geerbt, die andere vom Vater. Bei NF2 Betroffenen befindet sich auf mindestens einem dieser beiden Gene eine Veränderung, die die Funktion dieses Gens stört.

Die eigentliche Tumorentstehung kommt  dadurch zustande, dass zufallsmäßig das zweite NF2 Gen auch eine Mutation erfährt. Man spricht hier von einer zusätzlichen somatischen Mutation, von einem "second hit". Somatische Mutationen im NF2 Gen sind allerdings nichts Ungewöhnliches, und sogar nicht von der NF2 Betroffene weisen oft diesem NF2 Gen Mutationen auf. Bei NF2 Betroffenen führt die Mutation im zweiten NF2 Gen allerdings zum vollständigen funktionellen Verlust des zugehörigen Proteins. In den von der Zweitmutation betroffenen Zellen gibt es also kein funktionsfähiges Schwannomin/Merlin mehr. Dies führt dazu, dass die das Wachstum bremsende Funktion entfällt und die Zellen sich unkontrolliert weiter teilen. Aus diesen Zellen entstehen dann die Tumore. In den Schwannomen, den häufigsten Tumoren der NF2, findet sich kein gesundes (unverändertes) NF2-Gen mehr. Unklar ist dagegen noch die Beteiligung des NF2-Gens z.B. an der Bildung von Meningeomen, d.h. Wucherungen der Hirnhäute. Hier wird angenommen, dass für die Entstehung dieser bei NF2 häufigen Tumoren möglicherweise noch Veränderungen in anderen Genen vorliegen.

Funktionell können NF2 Mutationen dazu führen, dass eines der beiden NF2 Gene

  • komplett seine Funktion verliert (loss of function mutation, Null Mutationen)
  • für ein nur noch unzureichend seine normale Funktion ausführendes Protein codiert
  • ein Protein kodiert, das nicht nur seine normale Funktion nicht mehr ausüben kann, sondern zusätzlich noch eine weitere Funktion aufweist (gain of function mutation)

Man unterscheidet dementsprechend:

  • Spleissmutation: Die Gene höherer Organismen, also auch die des Menschen, besitzen innerhalb des Genbereiches nicht-codierende Bereiche. Nach der Umschreibung der DNA in RNA werden diese herausgeschnitten, so dass die codierenden Abschnitte zur vollständigen mRNA zusammengespleißt werden können. Damit dieser Spleißprozess ordnungsgemäß ablaufen kann, müssen bestimmte Erkennungssequenzen vorhanden sein, die den Spleißapparat an die richtige Stelle führen. Auch in diesen Erkennungssequenzen sind Mutationen möglich, die zu verschiedenartigen Störungen des Spleißprozesses führen. Entsprechend kommen dann natürlich auch unterschiedliche Formen des codierten Proteins vor.
  • Nonsense Mutationen: Diese Mutationen gehen mit Leserasterveränderungen einher. Dies führt dazu, dass es beim Umsetzen der Information zu einem vorzeitigen Stopsignal kommt. Das gebildete Protein wird also kürzer als das eigentliche Schwannomin.
  • Missense Mutationen: Missense Mutationen führen zum Austausch einer Aminosäure gegen eine andere. Solche Mutationen sind für die Funktionsanalyse von Proteinen besonders wertvoll, da sie unmittelbare Rückschlüsse auf die Bedeutung der jeweils ausgetauschten Aminosäure erlauben. Eine Reihe der Missense Mutationen beeinträchtigen die Funktion des NF2-Gens Schwannomin, heben sie aber nicht auf. Missense Mutationen lassen die Bildung eines annähernd normalen Proteinproduktes zu.

Neuere Befunde wissenschaftlicher Studien sprechen dafür, dass für die Ausprägung des Krankheitsbildes der NF2 auch noch andere Gene oder Umweltfaktoren verantwortlich sind. Für diese Tatsache spricht z.B., dass es zwar klinisch gesicherte Fälle von NF2 gibt, bei denen aber die Mutation des NF2 Gens nicht genau lokalisiert werden konnte. Auch gibt es Fälle, in denen Patienten mit der gleichen Mutation unterschiedliche Verlaufsformen zeigen.